Introdução
A doença de Alpers é um distúrbio neurodegenerativo e um distúrbio metabólico, que está intimamente ligado à disfunção mitocondrial e mutações no gene da subunidade catalítica da polimerase gama (POLG). Digno de nota, a suplementação do precursor do NAD, ribosídeo de nicotinamida (NR), é evidenciada para melhorar explicitamente os defeitos mitocondriais em organoides corticais de pacientes com doença de Alpers.
Sobre a doença de Alpers
A doença de Alpers é um distúrbio autossômico recessivo, que geralmente é acompanhado de perda neuronal cortical, bem como depleção do DNA mitocondrial (mtDNA) e do complexo I (IC). A doença ocorre em cerca de 1 em cada 100.000 recém-nascidos. A maioria dos indivíduos com doença de Alpers não apresenta sintomas ao nascer. O diagnóstico é geralmente estabelecido pela determinação do gene POLG. Uma vez iniciada (geralmente entre o primeiro e o terceiro ano de vida), os pacientes podem apresentar sintomas como encefalopatia progressiva, epilepsia, mioclonia e miastenia gravis. Atualmente, não existe um método eficaz para curar esta doença.
Estabelecimento do modelo de doença de Alpers in vitro
As células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) são geradas a partir do paciente de Alpers portador das mutações heterozigóticas compostas de A467T (c.1399G>A) e P589L (c.1766C>T), seguidas de diferenciação em organoides corticais e células-tronco neurais (NSCs). As iPSCs de Alpers exibem alterações mitocondriais leves, incluindo um nível elevado de L-lactato e uma depleção de IC. Os NSCs de Alpers manifestam profunda depleção de mtDNA e disfunção mitocondrial. Os organoides corticais de Alpers demonstram perda neuronal cortical e acúmulo de astrócitos.
O papel do NR nos organoides corticais de Alpers
O tratamento prolongado com NR melhora parcialmente as alterações neurodegenerativas observadas nos organoides corticais de Alpers. Especificamente, a suplementação de NR neutraliza efetivamente a perda neuronal, o enriquecimento glial e o dano mitocondrial observados em organoides corticais de pacientes com doença de Alpers.
Reversão das vias desreguladas em organoides de pacientes com Alpers após tratamento com NR
O tratamento com NR compensa a regulação negativa das vias mitocondriais e relacionadas à sinaptogênese, bem como a regulação positiva das vias associadas às células dos astrócitos / gliais e a neuroinflamação é obviamente ativada nos organoides corticais de Alpers.
Conclusão
A reposição de NR para aumentar o nível de NAD pode resgatar defeitos mitocondriais e perda neuronal no organoide cortical derivado de iPSC da doença de Alpers, com segurança e biodisponibilidade relativamente altas, mostrando grande promessa como candidato terapêutico para esse distúrbio intratável.
Referência
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, et al. O ribosídeo precursor de NAD + nicotinamida resgata defeitos mitocondriais e perda neuronal em organoide cortical derivado de iPSC da doença de Alpers. Int J Biol Sci. 2024; 20(4):1194-1217. Publicado em 25 de janeiro de 2024. DOI:10.7150/ijbs.91624
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