Como conciliar a degeneração axonal causada pelo acúmulo de NMN com o efeito antienvelhecimento do NMN

1. Introdução

O precursor do NADmononucleotídeo de nicotinamida (NMN)mostra um efeito benéfico no envelhecimento, mas excessivoNMNO acúmulo pode levar à degeneração do axônio. Como tornar o efeito antienvelhecimento do NMN compatível com a degeneração axonal causada pelo acúmulo de NMN ainda é um desafio. Uma discussão preliminar sobre essa questão é realizada neste estudo.

2. A definição e alterações patológicas da degeneração axonal

A degeneração axonal refere-se a alterações degenerativas no axônio como resultado de danos diretos ao primário ou como resultado de doenças como distúrbios metabólicos neuronais, que é uma alteração patológica comum do sistema nervoso. As alterações patológicas após a lesão axonal incluem inchaço axonal, fratura, retração e atrofia.

3. A relação entre NMN e alfa estéril e motivo TIR contendo 1 (SARM1)

SARM1 é uma enzima multifuncional com atividade de troca de bases, que pode clivar nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) em adenosina difosfato ribose (ADPR), adenosina difosfato ribose cíclico (cADPR) e nicotinamida (NAM). Um corpo substancial de evidências reflete que a enzima degenerativa SARM1 será ligada e ativada pelo NMN. Portanto, a conversão fracassada de NMN suficiente em NAD pode dar origem ao acúmulo tóxico de NMN e degeneração do axônio.

4. A via específica de degeneração do axônio

O NMN só induz a degeneração do axônio na presença de SARM1, colocando o acúmulo tóxico em uma via comum de morte do axônio. Notavelmente, as mononucleotideadeniltransferases de nicotinamida (NMNATs) têm um papel regulatório mais amplo e específico do compartimento na atividade do SARM1. Por exemplo, a depleção de NMNAT2 está associada à ativação de SARM1 em axônios.

Em poucas palavras, a depleção de NMNAT2 pode dar origem ao acúmulo de NMN. Em seguida, o NMN se liga e ativa a proteína pró-degenerativa SARM1, levando ao rápido consumo de NAD e degeneração do axônio.

5. Os impactos dePrecursores de NADsobresaúde axonal

Os precursores de NAD provavelmente são seguros para a maioria das pessoas, mas existe um risco para pessoas com atividade NMNAT comprometida, pois esses suplementos podem causar ativação e neurodegeneração do SARM1.

Em indivíduos saudáveis, a rápida conversão de NMN em NAD pode ser realizada pelo NMNAT2, que é condutor para a prevenção do acúmulo tóxico de NMN e manutenção de neurônios e axônios saudáveis. No entanto, a regulação negativa do nível ou atividade de NMNAT2 pode resultar na regulação positiva de NMN, levando à ativação de SARM1, aumento da vulnerabilidade axonal e / ou degeneração do axônio.

6. Os fatores para a atividade do SARM1

A atividade do SARM1 é regulada por uma relação entre NMN e NAD. Quando o NMN aumenta, a inibição parcial do SARM1 só é observada em altas concentrações de NAD. A conversão ineficiente de NMN em NAD devido à atividade comprometida do NMNAT é o cenário mais provável em que o NMN pode se tornar tóxico.

A mudança no nível de NMN próximo à concentração fisiológica tem um impacto muito mais significativo na atividade do SARM1 do que o nível de NAD. Um aumento de duas vezes no nível de NAD não é suficiente para retardar a degeneração do axônio após a lesão, e um nível ainda mais alto de NAD apenas retarda temporariamente a degeneração do axônio.

7. A interação entre a ativação do SARM1 e o efeito de envelhecimento do NMN

A ativação subletal / crônica do SARM1 pode aumentar a vulnerabilidade axonal ou ter um impacto significativo na homeostase do NAD e em importantes vias de sinalização intracelular nos neurônios. É fundamental para a vida preservar a homeostase do NAD. Manter a homeostase do NAD pode ser uma estratégia antienvelhecimento viável.

Da mesma forma, a depleção de NMNAT2 aumenta a vulnerabilidade do axônio e o nível de NMNAT2 diminui com o envelhecimento. Esses achados significam que SARM1 e NMNAT2 podem ser o fator chave para reconciliar a degeneração axonal causada pelo acúmulo do precursor de NAD NMN e o efeito de envelhecimento do NMN.

8. Conclusão

A conversão eficiente de NMN em NAD é fundamental para prevenir a ativação e a neurotoxicidade do SARM1. SARM1 e NMNAT2 podem ser os fatores de interseção entre a degeneração do axônio e a terapia antienvelhecimento.

Referência

Loreto, Andrea et al. "NMN: O precursor do NAD na interseção entre a degeneração do axônio e as terapias antienvelhecimento." Pesquisa em neurociência vol. 197 (2023): 18-24. DOI:10.1016/j.neures.2023.01.004

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