20(S)-Ginsenoside Rh2: Um Tratamento Adjuvante Promissor para Leucemia Promielocítica Aguda
Introdução
A leucemia promielocítica aguda (LPA), o tipo M3 de leucemia mieloide aguda (LMA), normalmente depende do ácido all-trans retinóico (ATRA) como seu tratamento primário. Enquanto os pacientes com LPA tratados com ATRA exibem uma alta taxa de remissão completa da medula óssea, a resistência ao ATRA limita severamente sua eficácia e contribui para um prognóstico ruim. Pesquisas recentes ressaltam o potencial do 20(S)-ginsenosídeo Rh2 (GRh2) como um inibidor de METTL3 modificado por lactilação para melhorar a resistência a ATRA em APL, fornecendo uma nova direção para o desenvolvimento de novos medicamentos para APL.
Sobre o APL
A LPA, constituindo 10-15% de todos os casos de LMA, é caracterizada por proliferação anormal de promieócitos, com complicações associadas, como disfunção da medula óssea e anemia. Nas décadas de 1960 e 1970, a LPA é uma emergência médica com alta taxa de mortalidade, e a morte relacionada ao IFA é frequentemente atribuída ao sangramento devido a distúrbios de coagulação. Com a invenção e evolução de novos medicamentos, o prognóstico dos pacientes com LPA melhorou muito. A taxa de sobrevida de 10 anos para pacientes com LPA hoje é estimada em cerca de 80-90%. O agente indutor de diferenciação, como o ATRA, é uma parte essencial para o tratamento da LPA. Células-tronco leucêmicas (LSCs) e células APL resistentes a ATRA são os principais contribuintes para a recorrência da leucemia pós-remissão. Abordar essas questões residuais é de grande importância na busca de melhores resultados de tratamento.
A associação entre METTL3 e resistência a ATRA em APL
METTL3 é um alvo terapêutico promissor para APL resistente a ATRA. A regulação positiva de METTL3, que é impulsionada por modificações de lactilação, promove a resistência a ATRA em APL, conforme indicado pelo aumento do número de células leucêmicas CD45+ e células Giemsa positivas no grupo METTL3-OE. 
O impacto supressivo de GRh2 sobre a resistência a ATRA em APL
In vitro, GRh2 aumenta os níveis de acetilação de histonas e inibe consideravelmente o nível de lactilação em células APL resistentes a ATRA e promove a apoptose de LSCs resistentes a ATRA, atuando como um inibidor da lactilação de histonas. Além de reprimir a atividade enzimática do METTL3, o GRh2 inibe de forma dose-dependente os níveis de expressão de METTL3 e MEETL3 e sua proteína de leitura a jusante YTHDF2, YTHDF1 e YTHDC1 em células APL resistentes a ATRA. A análise de docking molecular mostra que GRh2 pode se ligar diretamente ao METTL3.
In vivo, GRh2 suprime a expressão de METTL3, peso e volume do tumor, mas aumenta a sensibilidade à terapia de diferenciação de ATRA em camundongos com tumores de xenoenxerto APL resistentes a ATRA. Além disso, o tratamento com GRh2 eleva consideravelmente a sobrevida de camundongos xenoenxerto APL resistentes a ATRA.
Conclusão
Mecanicamente, o GRh2 pode reduzir a resistência ao ATRA no APL reprimindo o METTL3 acionado por lactilação. Uma exploração mais aprofundada dessa interação pode levar ao desenvolvimento de estratégias de tratamento mais eficazes e personalizadas para pacientes com LPA, melhorando seu prognóstico e qualidade de vida.
Referência
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20 (S) -ginsenosídeo Rh2 melhora a resistência a ATRA em APL modulando o METTL3 acionado por lactilação. J Ginseng Res. 2024; 48(3):298-309. DOI:10.1016/j.jgr.2023.12.003
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