Um papel fundamental para NMN no alívio da falta de comunicação de organelas no fígado de camundongo HFD

Introdução

Pesquisas recentes revelam que a resistência à insulina hepática (RI) e a esteatose na obesidade têm uma forte associação com o retículo endoplasmático (ER)-falha de comunicação das mitocôndrias. Notavelmentemononucleotídeo de β-nicotinamida (NMN)podermelhorarRI hepática e esteatoseregular a obesidade através do reforço da interação entre o RE e omitocôndria.

SobreER-falta de comunicação das mitocôndrias

ERe as mitocôndrias interagem em locais de contato chamados membranas associadas às mitocôndrias (MAMs), onde trocam fosfolipídios e cálcio (Ca2+). O MAM atua como uma ponte entre oERe mitocôndrias, participando da regulação da sinalização de cálcio, homeostase lipídica, dinâmica mitocondrial, autofagia mitocondrial eERresposta ao estresse. InterromperER-a comunicação das mitocôndrias pode induzir aRIe esteatose.

 

Protocolo de pesquisa

In vivo, tCamundongos livres de patógenos específicos C57BL/6 J machos de 8 semanas de idade são alimentados com dieta normal/rica em gordura (HFD)e água potável normal/contendo NMN por 30 semanas.  Durante os experimentos, o peso corporal, dieta, ingestão de alimentos, aparência e características comportamentais dos camundongos experimentais são registrados semanalmente. Uma semana antes do final do estudo, camundongos em jejum de 12 horas são submetidos à injeção intraperitoneal de glicose (2 mg / g de peso corporal) ou insulina (0,75 mU / g de peso corporal) para teste de tolerância à glicose e teste de tolerância à insulina, seguido pela medição da glicemia usando um glicosímetro.

In vitrohepatócitos normais de camundongoNCTC1469aresemeado em placas de microtitulação de 96 poços para 12-h cultura, depois misturadoácido palmítico (PA) específico por 36 h para estabelecer o modelo HFD,e tratados comNMN (500, 50, 5, 0,5 e 0,05 μM) por 24 h, seguida da detecção deindicadores fisiológicos.

Impactos regulatórios do NMN sobre a obesidade

In vivo, NMN melhorarsHiperlipidemia,esteatose hepática, danos metabólicos fisiológicos do fígado, anormalidades metabólicas lipídicas hepáticas e falha de comunicação mitocondrial de ER no fígado de camundongos HFD.
In vitro, NMN reduz o acúmulo de lipídios induzido por PA, mas promove a comunicação mitocondrial-ER induzida por PA em células NCTC1469.

 

 

NMN alivia a falta de comunicação de organelas aumentando MAMs no fígado de camundongos HFD. Concretamente, o NMN melhora a disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo do ER no fígado de camundongos HFD, aumentando o estresse hepáticodinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+)nível. Este efeito aumenta os MAMs entre o ER e as mitocôndrias, promovendo assim a produção intracelular de ATP e mitigando os distúrbios metabólicos lipídicos no fígado de camundongos HFD.

Conclusão

NMNmelhora as propriedades dinâmicas dos MAMs para aumentar a comunicação entre as mitocôndrias e o ER, revertendo o distúrbio metabólico glicolipídico induzido por HFD,RIe esteatose hepática. 

Referência

[1] Beaulant A, Dia M, Pillot B, et al. A falta de comunicação entre retículo endoplasmático e mitocôndrias é um gatilho precoce e causal da resistência à insulina hepática e da esteatose.J Hepatol. 2022; 77(3):710-722. DOI:10.1016/j.jhep.2022.03.017
[2] Lam BCC, Lim AYL, Chan SL, et al. O impacto da obesidade: uma revisão narrativa.Cingapura Med J. 2023; 64(3):163-171. DOI: 10.4103/singaporemedj. SMJ-2022-232
[3] Li Y, Tian X, Yu Q, et al. Alívio da resistência hepática à insulina e esteatose com NMN por meio da melhora do retículo endoplasmáticomfalha de comunicação de itochondria no fígado de camundongos HFD.Biomed Pharmacother. Publicado online em 3 de maio de 2024. DOI:10.1016/j.biopha.2024.116682

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