Decifrando outro mecanismo de ação para a administração de NMN: melhorando a ferroptose lisossômica para prevenir a insuficiência cardíaca

1. Introdução

     A insuficiência cardíaca é uma condição séria no desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Em particular, a insuficiência cardíaca diastólica, como uma das manifestações mais comuns de insuficiência cardíaca em idosos, sempre foi vista como uma doença terminal clássica relacionada ao envelhecimento devido à sua alta prevalência e falta de tratamento eficaz. 
    Nmononucleotídeo de icotinamida(NMN)  aumenta a esperança para o tratamento desta doença.  NMN pode restaurar as funções do coração e dos vasos sanguíneos, proteger o coração de danos após um ataque cardíaco, prevenir a insuficiência cardíaca promovendo a saúde das mitocôndrias e restaurar o declínio cardiovascular, cognitivo e metabólico.
Este estudo é dedicado a decifrar outro mecanismo de ação para a administração de NMN, ou seja, melhorar a ferroptose lisossômica para prevenir a insuficiência cardíaca.

2. A principal patogênese da insuficiência cardíaca diastólica

TO efeito do NMN na melhoria da função cardíacaÉprincipalmente realizado porElevando o nível de myocárdico nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD⁺), uma coenzima importante no ciclo do ácido tricarboxílico.A disfunção mitocondrial e a diminuição da capacidade de NAD⁺A biossíntese é a principal patogênese da insuficiência cardíaca diastólica. 

3. Restauração da função lisossômica e função autofágica pela administração NMN

A função lisossômica é prejudicada devido à diminuição da biossíntese de NAD+ in vivo. A administração de NMN melhora a função lisossômica e ativa o metabolismo de aminoácidos em camundongos com nocaute específico de cardiomiócitos de p32 (p32cKO), mas pouco afeta a morfologia lisossômica. Além disso, a administração de NMN melhora o mecanismo de degradação da autofagia, como evidenciado pela restauração da função autofágica após a administração de NMN.

4. O mecanismo de ação detalhado para Administração NMNemInsuficiência cardíaca 

A administração de NMN não restaura o dano mitocondrial funcional causado pela inibição da tradução mitocondrial. Esses achados sugerem que a administração de NMN melhora a insuficiência cardíaca, melhorando a função lisossômica sem melhorar a função mitocondrial.

5. O envolvimento da ferroptose no defeito de tradução mitocondrial específico do coração

    A supressão da ferroptose melhora a insuficiência cardíaca. Os níveis de expressão de fatores relacionados à ferroptose (Chac1, GPX4 e Ho1) também são diminuídos pelo NMN, indicando que a ferroptose no coração p32cKO é melhorada pela administração de NMN.

6. A melhora da ferroptose induzida por disfunção mitocondrial pela administração de NMN

   
A ferroptose é induzido nas células knockdown p32,como atestado pelo defeito de tradução mitocondrial e pela regulação negativa dos níveis intracelulares de NAD+ e NADH. A indução de ferroptose no lisossomo está intimamente relacionada à quantidade de biossíntese de NAD+. Quando o nível intracelular de NAD+ é reduzido, a deposição intracelular de ferro e o peróxido lipídico são induzidos, os quais, no entanto, são melhorados porAdministração NMN.

7. Conclusão

Mecanicamente, a administração de NMN pode prevenir a insuficiência cardíaca, melhorando a ferroptose lisossômica, abrindo novos insights para o tratamento dessa doença.

Referência

Yagi, Mikako et al. "Melhorar a ferroptose lisossômica com a administração de NMN protege contra a insuficiência cardíaca." Aliança de ciências da vida vol. 6,12 e202302116. 4 de outubro de 2023, doi:10.26508/lsa.202302116

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