NAD+ Repletion como um agente senoterápico promissor
Introdução
A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) tornou-se uma das principais causas de baixa visão e até cegueira em idosos, especialmente naqueles com mais de 50 anos. Em 2020, aproximadamente 1,8 milhão de pessoas com mais de 50 anos são cegas pela DMRI e aproximadamente 6,2 milhões de pessoas têm deficiência visual moderada e grave em todo o mundo. Até 2040, estima-se que haverá cerca de 288 milhões de indivíduos com DMRI em todo o mundo. Surpreendentemente, a reposição de NAD+ pode ser uma opção terapêutica promissora contra a DMRI precoce.
Sobre a AMD
A DMRI é um fenótipo de envelhecimento nos olhos, que afeta principalmente o ponto de fixação central dos olhos (mácula). Existem dois tipos de DMRI: DMRI seca (não exsudativa ou atrófica) e DMRI úmida (neovascular ou exsudativa). Quase todos os casos da AMD começam com AMD seco. Na DMRI, a perda da visão central pode ser grave e permanente. Notavelmente, suplementos dietéticos contendo vitaminas antioxidantes, minerais (zinco e cobre), luteína e zeaxantina, até certo ponto, podem aliviar o progresso da DMRI precoce. O mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), um derivado da vitamina B3 (niacina), foi revelado como um agente senoterapêutico promissor para a DMRI.
Sobrecarga de colesterol como um dos gatilhos para DMRI
Um desequilíbrio entre o influxo de colesterol (entrada nas células) e o efluxo (saída das células) pode levar à sobrecarga intracelular do colesterol, que é o evento inicial em diversos gatilhos de senescência, incluindo a DMRI. Esse excedente pode iniciar processos citopáticos e patológicos que são prejudiciais à saúde celular. Uma consequência específica de um defeito de efluxo de colesterol é a senescência de macrófagos, que são células imunes que ajudam a limpar os detritos celulares. Além disso, esse defeito pode levar ao acúmulo de lipofuscina nos olhos. 
LXR/CD38/NAD+ eixo subjacente ao desenvolvimento da DMRI
A ativação de LXR/CD38 impulsiona a senescência e a neurodegeneração de macrófagos induzidas por colesterol por meio da depleção de NAD+. Especificamente, o acúmulo de colesterol em macrófagos derivados da medula óssea deficientes em efluxo de colesterol regula positivamente a transcrição de CD38 por meio da ativação de LXR, o que promove a degradação de NAD + e induz a senescência celular, eventualmente promovendo o fenótipo de DMRI.
Impactos supressivos do aumento de NAD+ sobre os estados de senescência de macrófagos em camundongos modelo de DMRI
A depleção de NAD+ mediada por colesterol induz senescência e disfunção de macrófagos, promovendo deposição de lipídios sub-retinianos e neurodegeneração, duas características principais da DMRI. A reposição de NMN para aumentar o nível de NAD+ reverte a senescência e a disfunção dos macrófagos, impedindo o desenvolvimento do fenótipo da DMRI, conforme indicado pela depuração facilitada dos depósitos de drusoides sub-retinianos (SDDs) e pela redução do acúmulo de macrófagos lipofuscina+.
Conclusão
O déficit de NAD+ induzido pelo excesso de colesterol intracelular é o mecanismo convergente da senescência de macrófagos e um processo causal subjacente à DMRI. A suplementação de NMN para aumentar o nível de NAD + serve como um agente senoterapêutico promissor para a neurodegeneração relacionada à idade.
Referência
[1 Sociedade Chinesa de Vítreo-Retina da Associação Médica Chinesa, Grupo de Doenças do Fundo de Olho da Associação Chinesa de Oftalmologistas. Diretrizes baseadas em evidências para diagnóstico e tratamento da degeneração macular relacionada à idade na China (2023) [J]. Queixo J Oftalmo. 2023,59(05):347-366. DOI:10.3760/cma.j.cn112142-20221222-00649
[2] Terao R, Lee TJ, Colasanti J, et al. A ativação de LXR/CD38 impulsiona a senescência e neurodegeneração de macrófagos induzida por colesterol por meio da depleção de NAD+. Cell Rep. Publicado online em 15 de abril de 2024. DOI:10.1016/j.celrep.2024.114102
BONTAC NAD
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