01 de janeiro
SLC25A51 funciona como um desacoplador redox NAD+/NADH em AML
Introdução
O membro 51 da família de portadores de soluto 25 (SLC25A51) é percebido como um transportador de mamíferos, capaz de importar dinucleotídeo de nicotinamida adenina oxidado (NAD+) para a matriz mitocondrial. Notavelmente, a regulação positiva da SLC25A51 tem correlação com desfechos piores em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA), uma doença hematológica clinicamente agressiva com uma taxa de mortalidade superior a 70% nos primeiros 5 anos após um diagnóstico inicial.
A associação entre a relação NAD+/NADH e SLC25A51 em células AML
Tanto o NAD+ (forma oxidativa) quanto o NADH (forma reduzida) são coenzimas essenciais para o metabolismo energético celular, e a proporção de NAD+/NADH reflete a atividade metabólica e o estado de saúde, o que tem impacto direto nos ritmos celulares, senescência, carcinogênese e morte.A importação de NAD+ mitocondrial por SLC25A51 pode ser um aspecto crítico de apoio ao metabolismo mitocondrial na tumorigênese da LMA. Concretamente, a diminuição da relação NAD+/NADH mitocondrial e perda específica de ubiquinol reduzido são observados após a depleção de SLC25A51 nas células AML U937.
SLC25A51 como um desacoplador redox NAD+/NADH em AML
SLC25A51 funciona como um desacoplador redox NAD + / NADH na tumorigênese da LMA para sustentar um ciclo oxidativo de TCA e promover a glutaminólise. O esgotamento do SLC25A51 resulta no aumento do uso de fontes de carbono não glutamina para apoiar o ciclo do TCA, como determinado pelo aumento das proporções de intermediários de TCA não marcados. SLC25A51 é necessária para a glutatólise robusta. No contexto da depleção do SLC25A51, as células AML são forçadas a depender mais da glutamina para a síntese de aspartato.
Alívio da LMA por depleção de SLC25A51 e 5-azacitidina
A perda de SLC25A51 leva a uma redistribuição subcelular de NAD+ nas células AML para limitar a proliferação. A combinação de depleção de SLC25A51 e 5-azacitidina é muito eficaz na repressão da viabilidade das células AML e no prolongamento do tempo de sobrevivência dos camundongos.
Conclusão
SLC25A51 pode manter a fosforilação oxidativa mitocondrial e aumentar a proliferação de células AML, regulando a relação NAD + / NADH nas mitocôndrias, com eficácia promissora no tratamento da LMA, especialmente em combinação com 5-azacitidina.
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