01 de janeiro
Os mecanismos moleculares subjacentes à interação entre NAD + / NMN e DBC1
Introdução
Forma oxidada de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+) e seu precursor mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) foram descobertos para restaurar o reparo do DNA e prevenir a progressão do câncer por meio do excluído no câncer de mama 1 (DBC1). Esta pesquisa está empenhada em decifrar os mecanismos moleculares detalhados.
Sobre o DBC1
DBC1 é uma proteína nuclear inicialmente clonada a partir de uma região do cromossomo humano 8p21, que pode modular alvos diversificados por interação proteína-proteína, contribuindo para vários processos celulares como apoptose, reparo de DNA, senescência, transcrição, metabolismo, ciclo circadiano, regulação epigenética, proliferação celular e tumorigênese.
A afinidade e os mecanismos de ligação molecular entre NAD+/NMN e DBC1354–396
Com a ajuda de experimentos de ressonância magnética nuclear (RMN) e calorimetria de titulação isotérmica (ITC), verifica-se que tanto o NAD+ quanto o NMN têm uma relação de ligação com o domínio NHD do DBC1. Especificamente, o NAD+ interage com o DBC1354-396 por meio de ligações de hidrogênio, com uma afinidade de ligação (8,99 μM) quase duas vezes maior que a do NMN (17,0 μM) e os principais locais de ligação são principalmente os resíduos E363 e D372.
Os papéis vitais da mutagênese E363 e D372 na interação ligante-proteína
A alça N-terminal do DBC1354-396 envolve o pequeno ligante dentro de um espaço local, ancorando NAD + e NMN à proteína por meio de resíduos de aminoácidos chave E363 e D372 por meio de ligações de hidrogênio.
Conclusão
Tanto o NAD + quanto seu precursor NMN podem se ligar ao domínio NHD do DBC1 (DBC1354-396) nos principais locais E363 e D372, fornecendo novas pistas para o desenvolvimento de terapias direcionadas e pesquisa de medicamentos sobre doenças associadas ao DBC1, incluindo tumores.
Referência
Ou L, Zhao X, Wu IJ, et al. Mecanismo molecular de ligação de NAD + e NMN aos domínios de homologia Nudix de DBC1. Int J Biol Macromol. Publicado online em 12 de fevereiro de 2024. DOI:10.1016/j.ijbiomac.2024.130131
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