A importância do NAD + na senescência intestinal causada por mutações elevadas no mtDNA

A senescência em mamíferos é geralmente concomitante com a desregulação da homeostase intestinal e o acúmulo de mutações no DNA mitocondrial (mtDNA). Mutações de mtDNA de alta carga levam a NAD+depleção e ativar o fator de transcrição UPRmt dependente de ATF5, que por sua vez promove e exacerba o fenótipo de senescência intestinal. Por suplementação com o NAD⁺ precursor NMN, esse fenótipo de senescência intestinal pode ser resgatado até certo ponto, como evidenciado pela recuperação da diferenciação organoide intestinal e pelo aumento do número de células-tronco intestinais.

Há comprometimento de NADH/NAD⁺ redox nos intestinos de Mut / Mut ***, manifestado pela via de montagem do complexo NADH desidrogenase enriquecido. Através da transfecção de células da cripta intestinal com SoNar (um NADH/NAD⁺ sensor), um NADH/NAD mais alto⁺ é observada em camundongos Mut / Mut ***, sugerindo o potencial redox perturbado. Do mesmo modo, após a transfecção de células da cripta intestinal com FiNad (um NAD⁺ sensor), menos NAD⁺ conteúdo é descoberto nas células Mut/Mut***. Todas essas descobertas refletem o NAD⁺ depleção na senescência intestinal desencadeada por mutações no mtDNA.
 

Nota: as mutações do mtDNA são classificadas em quatro tipos: insignificantes (WT/WT), baixas (WT/WT*), moderadas (WT/Mut**) e altas (Mut/Mut***).

O intestino delgado do intestino de camundongos envelhecidos é caracterizado pela diminuição do número de criptas intestinais, aumento do comprimento das vilosidades, maior expressão de CDKN1A / p21 (um marcador de senescência bem conhecido) e menor comprimento dos telômeros, que é acompanhado pelo acúmulo de mutações no mtDNA, principalmente mutações pontuais de baixa frequência (menos de 0,05).

A resposta mitocondrial da proteína desdobrada (UPR^Mt) é ativada por uma variedade de estresses mitocondriais, incluindo desequilíbrios proteicos entre as mitocôndrias e o núcleo, bem como o transporte de proteínas mitocondriais prejudicado. As marcas da RPU^Mtestão aumentados os níveis de expressão de proteínas de LONP1, HSP60 e ClpP. Digno de nota, apenas a proteína LONP1 é especificamente regulada positivamente na UPR senescente^Mtativação desencadeada por mutações acumuladas no mtDNA, que podem ser um biomarcador candidato à senescência intestinal.

NAD⁺ Repletion in vivo alivia os fenótipos senescentes do intestino delgado causados pela carga de mutação do mtDNA e resgata a diminuição da eficiência da formação de colônias em organoides intestinais Mut / Mut ***. NAD⁺-UPR dependente^Mtdesencadeado por mutações no mtDNA regula a senescência intestinal. Esses dados indicam ainda que o NAD⁺ a depleção funciona como um mediador chave da senescência intestinal induzida por mutações acumuladas no mtDNA.

NAD⁺ resgata a regulação negativa de Foxl1 e a regulação positiva de Notch1 em camundongos Mut / Mut ***, sugerindo que a carga de mutação do mtDNA pode regular a função ou o número de células de nicho por meio do NAD⁺ depleção. Além disso, o NAD⁺ a depleção causada pelo aumento da carga de mutação do mtDNA induz o declínio das células intestinais positivas para LGR5 por meio do comprometimento da via Wnt/β-catenina.

NAD⁺ a reposição é significativa para a regulação da homeostase intestinal, desempenhando um papel crítico no resgate do fenótipo de senescência intestinal causado por mutações acumuladas no mtDNA.

"A ativação UPRmt dependente de NAD + está subjacente ao envelhecimento intestinal causado por mutações no DNA mitocondrial." Comunicações da natureza vol. 15,1 546. 16 de janeiro de 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z

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