Melhorando a ferroptose lisossomal via administração de NMN para prevenir a insuficiência cardíaca

1. Introdução

     A insuficiência cardíaca é uma condição grave no desenvolvimento de doença cardiovascular. Em particular, a insuficiência cardíaca diastólica, como uma das manifestações mais comuns da insuficiência cardíaca em idosos, sempre foi vista como uma doença terminal clássica relacionada ao envelhecimento devido à sua alta prevalência e falta de tratamento efetivo. 
    Nmononucleotídeo de icotinamida(NMN)    aumenta a esperança para o tratamento desta doença.  NMN  pode restaurar as funções do coração e dos vasos sanguíneos, proteger o coração de danos após um ataque cardíaco, prevenir a insuficiência cardíaca promovendo a saúde das mitocôndrias e restaurar o declínio cardiovascular, cognitivo e metabólico.
Este estudo dedica-se a decifrar outro mecanismo de ação para a administração de NMN, ou seja, melhorar a ferroptose lisossômica para prevenir insuficiência cardíaca.

2. A principal patogênese da insuficiência cardíaca diastólica

To efeito deNMN na melhora da função cardíacaÉprincipalmenterealizado porelevando o nível de miocárdio nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD⁺), uma importante coenzima no ciclo do ácido tricarboxílico. A disfunção mitocondrial e a diminuição da capacidade deNad⁺A biossíntese é a principal patogênese da insuficiência cardíaca diastólica.  

3. Restauração da função lisossômica efunção autofágicapor administração NMN

A função lisossômica é prejudicada devido à diminuição da biossíntese de NAD+in vivo. A administração de NMN melhora a função lisossômica e ativa o metabolismo de aminoácidos nos camundongos comknockout específico para cardiomiócitos de p32 (p32cKO), mas pouco afeta a morfologia lisossômica. Além disso, a administração de NMN melhora o mecanismo de degradação da autofagia, como evidenciado pela restauração da função autofágica após a administração de NMN.

4. O mecanismo de acção pormenorizado paraAdministração de NMNemInsuficiência cardíaca 

A administração de NMN nãonão restaurar o dano mitocondrial funcional causado pela inibição da tradução mitocondrial. Esses achados sugerem que NMN A administração melhora a insuficiência cardíaca, melhorando a função lisossômica sem melhorar a função mitocondrial.

5. O envolvimento da ferroptose no defeito de tradução mitocondrial específico do coração 

    A supressão da ferroptose melhora a insuficiência cardíaca. Os níveis de expressão de fatores relacionados à ferroptose (Chac1, GPX4 e Ho1) também estão diminuídos pela NMN, indicando que a ferroptose no coração p32cKO é melhorada pela administração de NMN.
 

6. A melhora da ferroptose induzida pela disfunção mitocondrial pela administração de NMN

   
    Oferroptose é  induzido nas células knockdown da p32,como atestado pelo defeito de tradução mitocondrial e pela regulação negativa dos níveis intracelulares de NAD+ e NADH.A indução de ferroptose no lisossomo está intimamente relacionada com a quantidade de biossíntese de NAD+.Quando o nível de NAD+ intracelular é reduzido, a deposição intracelular de ferro e peróxido lipídico são induzidos, que no entanto são melhorados porAdministração de NMN.

7. Conclusão

Mecanicamente, a administração de NMN pode prevenir a insuficiência cardíaca, melhorando a ferroptose lisossomal, abrindo novos conhecimentos para o tratamento desta doença.

Referência

"Melhorar a ferroptose lisossômica com a administração de NMN protege contra a insuficiência cardíaca." Aliança de ciências da vida vol.6,12 e202302116. 4 de outubro de 2023, doi:10.26508/lsa.202302116

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