20(S)-Ginsenosídeo Rh2: Um Tratamento Adjuvante Promissor para a Leucemia Promielocítica Aguda
Introdução
A leucemia promielocítica aguda (LPA), o tipo M3 da leucemia mieloide aguda (LMA), normalmente depende do ácido all-trans retinóico (ATRA) como seu principal tratamento. Embora os pacientes com LPA tratados com ATRA apresentem uma alta taxa de remissão completa da medula óssea, a resistência ao ATRA limita severamente sua eficácia e contribui para um prognóstico ruim. Pesquisas recentes destacam o potencial do 20(S)-ginsenosídeo Rh2 (GRh2) como um inibidor de METTL3 modificado por lactilação para melhorar a resistência ao ATRA na LPA, fornecendo uma nova direção para o desenvolvimento de novos medicamentos para a LPA.Sobre a LPA
A LPA, constituindo 10-15% de todos os casos de LMA, é caracterizada por proliferação anormal de promielócitos, com complicações associadas, como disfunção da medula óssea e anemia. Nas décadas de 1960 e 1970, a LPA é uma emergência médica com alta taxa de mortalidade, e a morte relacionada à LPA é frequentemente atribuída a sangramento devido a distúrbios de coagulação. Com a invenção e evolução de novos medicamentos, o prognóstico dos pacientes com LPA melhorou muito. A taxa de sobrevivência de 10 anos para pacientes com LPA hoje é estimada em cerca de 80-90%. Agentes indutores de diferenciação, como o ATRA, são uma parte essencial para o tratamento da LPA. As células-tronco leucêmicas (LSCs) e as células de LPA resistentes ao ATRA são os principais contribuintes para a recorrência da leucemia após a remissão. Abordar essas questões residuais é de grande importância na busca por melhores resultados de tratamento.A associação entre METTL3 e resistência ao ATRA na LPA
METTL3 é um alvo terapêutico promissor para LPA resistente ao ATRA. A regulação positiva de METTL3, que é impulsionada por modificações de lactilação, promove a resistência ao ATRA na LPA, como indicado pelo aumento do número de células leucêmicas CD45+ e células positivas para Giemsa no grupo METTL3-OE.
O impacto supressivo do GRh2 na resistência ao ATRA na LPA
In vitro, o GRh2 aumenta os níveis de acetilação de histonas e inibe consideravelmente o nível de lactilação em células de LPA resistentes ao ATRA, e promove a apoptose de LSCs resistentes ao ATRA, atuando como um inibidor de lactilação de histonas. Além de reprimir a atividade enzimática de METTL3, o GRh2 inibe de forma dose-dependente os níveis de expressão de METTL3 e MEETL3 e suas proteínas de leitura a jusante YTHDF2, YTHDF1 e YTHDC1 em células de LPA resistentes ao ATRA. A análise de docking molecular mostra que o GRh2 pode se ligar diretamente ao METTL3.
In vivo, o GRh2 suprime a expressão de METTL3, o peso e o volume do tumor, mas aumenta a sensibilidade à terapia de diferenciação com ATRA em camundongos com tumores xenoenxerto de LPA resistentes ao ATRA. Além disso, o tratamento com GRh2 eleva consideravelmente a sobrevivência de camundongos com xenoenxerto de LPA resistentes ao ATRA.
Conclusão
Mecanicamente, o GRh2 pode reduzir a resistência ao ATRA na LPA ao reprimir o METTL3 impulsionado pela lactilação. Uma exploração adicional dessa interação poderia levar ao desenvolvimento de estratégias de tratamento mais eficazes e personalizadas para pacientes com LPA, melhorando, em última análise, seu prognóstico e qualidade de vida.Referência
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-ginsenosídeo Rh2 melhora a resistência ao ATRA na LPA ao modular o METTL3 impulsionado pela lactilação. J Ginseng Res. 2024;48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003Ginsenosídeos BONTAC
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