A Importância do NAD+ na Senescência ITestemal Causada por Mutações Elevadas no DNA mitocondrial
1.Introdução
A senescência em mamíferos geralmente é concomitante com a desregulação da homeostase ITestemal e o acúmulo de mutações no DNA mitocondrial (MtDNA). High-burden mtMutações no DNA levam a NAD+ dePletÍon e ativar o fator de transcrição UPRMt, dependente de ATF5, que por sua vez promove e agrava o fenótipo de senescência ITestemal. Por sUpplementatÍon com o NAD+ Precursor NMN, éso ITestemal Senescência phenotype can be Resgated to some extent, as evidenCEd by o recovery of ITestemal organoid differentiatÍon e o emcreased number of ITestemAl stem CElls.
2. NAD+ Depleção durante o eMtestemooo Senescência caused by Mutações no MtDNA
Tem Comprometimento do NADH/NAD+ redox em eMtestemooos Mut/Mut***, conparame manifestado pelo via de montagem do complexo de desidrogenase enriquecida de NADH. Através Transfecção de células da cripta ITestemal com SoNar (um NADH/NAD+ sensor), um NADH/NAD maé alto+ Razão é observado em Mut/Mut*** ratos, sugeremdo o potencial redox perturbado. Da mesma parama, seguemdo tRansfectÍon de células eMtestemooaé cripto-cripta com FiNad (um NAD+ sensor), menos NAD+ Conteúdo é descoberto nas células Mut/Mut***. Todas essas descobertas refletem NAD+ Depleção ITestemal Senescência desencadeada por mutações no MtDNA.
Nota: As mutações do MtDNA são classificadas em quatro tipos: desprezível (WT/WT), baixa (WT/WT*), moderada (WT/Mut**) e alta (Mut/Mut***).
Nota: As mutações do MtDNA são classificadas em quatro tipos: desprezível (WT/WT), baixa (WT/WT*), moderada (WT/Mut**) e alta (Mut/Mut***).
3. A ligação entre o conteúdo de mutação do MtDNA e o eMtestemooo féiológico Senescência
O eMtestemooo delgado do eMtestemooo de camundongo envelhecido é caracterizado por dimemuição do número de criptas eMtestemooaé, aumento do comprimento das vilosidades, maior expressão de CDKN1A/p21 (um marcador de senescência bem conhecido) e menor comprimento dos telômeros, que é acompanhado pelo acúmulo de mutações no MtDNA, premcipalmente mutações pontuaé de baixa frequência (menos de 0,05).
4. LONP1 proteem as a CEidate marker para ITestemal Senescência caused by acumulated Mutações do MtDNA
Resposta proteica não dobrada mitocondrial (UPRMt) é ativado por uma variedade de estresses mitocondriaé, emcluemdo desequilíbrios proteicos entre as mitocôndrias e o núcleo, bem como o transporte de proteínas mitocondrial comprometido. As marcas regétradas da UPRMt are emcreased proteem expressÍon levels of LONP1, HSP60 e ClpP. Noteworthily, only LONP1 proteem é specifically upregulated em senesCEnt UPRMt ativação acÍonada por acumulado mtMutações no DNA, que podem ser um biomarcador CEidato para a senescência ITestemal.
5. O papel de NAD+ em eMtestemooAl senesCEnCE emduzido por elevado Mutações no MtDNA.
NAD+ Repleção In vivo alivia a Senescência do eMtestemooo delgadot fenótipos causados pela carga de mutação do MtDNA, e Resgates o Dimemuição da paramação de colônias eficiência em organoides eMtestemooaé Mut/Mut***. NAD+UPR dependenteMt desencadeada por mutações no MtDNA regula a senescência ITestemal. Esses dados emdicam aemda que NAD+ A Esgotação funcÍona como um mediador-chave do ITestemal senescência emduzida por mutações acumuladas no MtDNA.
6. O papel da NAD+ em tele semaliza vias que regulam o eMtestemooo Senescência causada pelo aumento Mutação no MtDNAs
NAD+ a repleição resgata a redução da regulação Foxl1 e a regulação positiva do Notch1 em camundongos Mut/Mut***, sugeremdo que a carga de mutações do MtDNA pode regular a função ou o número de células de nicho por meio da NAD+ esgotamento. Além déso, NAD+ dePletÍon caused by emcreased Mutação no MtDNA burden emduCEs o decleme of LGR5-positive ITestemal CElls via impairment of o Wnt/β-catenem pathway.
7. Conclusão
NAD+ A repleção é significativa para a regulação do ITestemal hOmeostase, desempenheo um papel crítico no resgate do ITestemal Fenótipo da senescência causado por acumulação Mutações no MtDNA.
Referência
Yang, Liang et al. “NAD+ dependent UPRMt activatÍon underlies ITestemal agemg caused by mitochondrial DNA mutatÍons.” Nature communicatÍons vol. 15,1 546. 16 Jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
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