1. Introdução

O precursor da NADnmononucleotídeo de icotinamida(NMN) mostra umEfeito benéficoon envelhecimento, mas excessivoNMN acumulaçãoMaiolevar à degeneração do axônio. Como fazer o efeito antienvelhecimento do NMNcompatível comdegeneração axonalcaused por NMNumAcumulaçãoainda é um desafio. Uma discussão preliminar sobre essa questão é conduzida neste estudo.

2. A definição e as alterações patológicas da degeneração axonal

A degeneração axonal refere-se a alterações degenerativas no axônio como resultado de danos diretos ao primário ou como resultado de doenças como distúrbios metabólicos neuronaisqualé uma alteração patológica comum do sistema nervoso. As alterações patológicas após a lesão axonal incluem edema axonal, fratura, retração e atrofia.

3. A relação entre NMN e alfa estéril e motivo TIR contendo 1 (SARM1)

SARM1 é uma enzima multifuncional com atividade de troca de base, que pode clivar nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) em adenosina difosfato ribose (ADPR), adenosina difosfato ribose cíclico (cADPR) e nicotinamida (NAM). Um corpo substancial de evidências espelha que a enzima degenerativa SARM1 será ligada e ativada pelo NMN. DaquifalharEdconversion deNMN suficiente em NADpode dar origem aacúmulo de NMN tóxico e degeneração axonal. 

4. A via específica da degeneração axonal

NMN só induz degeneração axônio na presença de SARM1, colocando o acúmulo tóxico em uma via comum de morte axonal. Notavelmentenicotinamida mononucleotideadeniltransferases (NMNATs) tem um papel regulatório mais amplo, compartimento-específico na atividade SARM1. Por exemploA depleção de NMNAT2 está associada aAtivação SARM1 em axônios.

Em poucas palavras, NDepleção de MNAT2pode dar origem aAcúmulo de NMN.PróximoNMN liga-se e ativa a proteína pró-degenerativa SARM1, levando ao rápido consumo de NAD e degeneração do axônio.

5. Os impactos daPrecursores NADsobresaúde axonal

Os precursores de NAD provavelmente serão seguros para a maioria das pessoas, mas há um riscodurantepessoas com atividade NMNAT comprometida, comoestes suplementos podem causar ativação SARM1 e neurodegeneração. 

Em indivíduos saudáveis, conver rapidamentesion deNMN em NADpode ser realizado porNMNAT2, que é condutor para oimpediríon deacumulação tóxica de NMN emanutençãodeneurônios e axônios saudáveis.Ainda,downregulation deNMNAT2 nível ou atividadepode resultar na regulação ascendente deNMN,com issolevando à ativação do SARM1, aumento da vulnerabilidade axonal e/ou degeneração axonal.

6. Os fatores para a atividade SARM1

A atividade SARM1 é regulada por uma razão entre NMN e NAD.Quando NMN aumenta, a inibição parcial de SARM1 só é vista em altas concentrações de NAD.A conversão ineficiente de NMN em NAD devido à atividade comprometida do NMNAT é o cenário mais provável em que o NMN pode se tornar tóxico.

A mudança no nível de NMN perto da concentração fisiológica tem um impacto muito mais significativo na atividade SARM1 do que o nível de NAD. Um aumento de duas vezes no nível de NAD não é suficiente para retardar a degeneração axonal após a lesão, e mesmo um nível mais alto de NAD apenas retarda temporariamente a degeneração axonal.

7. A interação entre a ativação SARM1 e o efeito de envelhecimento do NMN

SA ativação ub-letal/crônica do SARM1 pode aumentar a vulnerabilidade axonal ou ter um impacto significativoem cimasobre a homeostase da NAD e importantes vias de sinalização intracelular em neurônios.ElaÉfundamentalpara a vidapara preservaeHomeostase da NAD. A manutenção da homeostase da NAD poderia ser uma estratégia antienvelhecimento viável.

Da mesma forma, a depleção de NMNAT2 aumenta a vulnerabilidade do axônio e o nível de NMNAT2 é diminuído com o envelhecimento. Esses achados significam queSARM1e NMNAT2pode ser o fator-chave parareconciliar a degeneração axonal causada pelo acúmulo doPrecursor NADNMNe efeito de envelhecimento do NMN.

8. Conclusão

 A conversão eficiente de NMN em NAD é fundamental para prevenir a ativação e neurotoxicidade do SARM1. SARM1 e NMNAT2 podem ser os fatores de intersecção entre a degeneração axonal e a terapia antienvelhecimento.

Referência

"NMN: O precursor da NAD na intersecção entre a degeneração axonal e as terapias antienvelhecimento." Pesquisa em neurociência vol.197 (2023): 18-24. DOI:10.1016/j.neures.2023.01.004

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