Como Conciliar a Degeneração Axonal Causada pelo Acúmulo de NMN com o Efeito Anti-envelhecimento do NMN
1. Introdução
O precursor de NAD aicotinamida mononucleotídeo (NMN) mostra umefeito benéficogno envelhecimento, mas o acúmulo excessivoNMN acúmulopode pode levar à degeneração axonal. Como tornar o efeito antienvelhecimento do NMN compatível coma degeneração axonaltausada pelo acúmulo de NMNacúmulo ainda é um desafio. Uma discussão preliminar sobre esta questão é conduzida neste estudo.2. A definição e as alterações patológicas da degeneração axonal
A degeneração axonal refere-se a alterações degenerativas no axônio como resultado de dano direto ao neurônio primário ou como resultado de doenças como distúrbios metabólicos neuronais, o que é uma alteração patológica comum do sistema nervoso. As alterações patológicas após lesão axonal incluem inchaço axonal, fratura, retração e atrofia.3. A relação entre NMN e a proteína contendo domínio estéril alfa e motivo TIR 1 (SARM1)
SARM1 é uma enzima multifuncional com atividade de troca de bases, que pode clivar a nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) em adenosina difosfato ribose (ADPR), adenosina difosfato ribose cíclica (cADPR) e nicotinamida (NAM). Um corpo substancial de evidências reflete que a enzima degenerativa SARM1 será ligada e ativada pelo NMN. Portanto,a falhabrina conversão de NMN suficiente em NADpode dar origem a acúmulo tóxico de NMN e degeneração axonal.4. A via específica da degeneração axonal
O NMN só induz degeneração axonal na presença de SARM1, colocando o acúmulo tóxico em uma via comum de morte axonal. Notavelmente, asnicotinamida mononucleotídeo adenililtransferases (NMNATs) têm um papel regulador mais amplo e específico de compartimento na atividade de SARM1. Por exemplo,a depleção de NMNAT2 está associada àativação de SARM1 nos axônios.Em resumo, adepleção de NMNAT2pode dar origem a acúmulo de NMN.Em seguida,o NMN se liga e ativa a proteína pró-degenerativa SARM1, levando ao consumo rápido de NAD e à degeneração axonal.
5. Os impactos dosprecursores de NAD sobre a saúde axonal
Os precursores de NAD provavelmente são seguros para a maioria das pessoas, mas há um riscoparapara pessoas com atividade de NMNAT comprometida, poisesses suplementos podem causar ativação de SARM1 e neurodegeneração.Em indivíduos saudáveis, a conversão rápida de NMN em NAD pode ser realizada por pode ser realizado pore NMNAT2, o que é propício àprevenção do acúmulo tóxico de NMN e àmanutenção dietéticade neurônios e axônios saudáveis.No entanto,, a regulação negativa do nível ou da atividade de NMNAT2pode resultar no aumento deNMN,levando assimà ativação de SARM1, ao aumento da vulnerabilidade axonal e/ou à degeneração axonal.
6. Os fatores para a atividade de SARM1
A atividade de SARM1 é regulada por uma razão entre NMN e NAD. Quando o NMN aumenta, a inibição parcial de SARM1 só é observada em altas concentrações de NAD.A conversão ineficiente de NMN em NAD devido à atividade comprometida de NMNAT é o cenário mais provável em que o NMN pode se tornar tóxico.A mudança no nível de NMN próximo à concentração fisiológica tem um impacto muito mais significativo na atividade de SARM1 do que o nível de NAD. Um aumento de duas vezes no nível de NAD não é suficiente para atrasar a degeneração axonal após lesão, e mesmo níveis mais altos de NAD apenas atrasam temporariamente a degeneração axonal.
7. A interação entre a ativação de SARM1 e o efeito do envelhecimento do NMN
O pó deA ativação sub-letal/crônica de SARM1 pode aumentar a vulnerabilidade axonal ou ter um impacto significativosobrea homeostase de NAD e importantes vias de sinalização intracelular nos neurônios.Étefundamental para a vida preservar ae homeostase de NAD. Manter a homeostase de NAD pode ser uma estratégia viável de antienvelhecimento.Da mesma forma, a depleção de NMNAT2 aumenta a vulnerabilidade axonal e o nível de NMNAT2 diminui com o envelhecimento. Essas descobertas significam queSARM1 e NMNAT2podem ser o fator-chave paraconciliar a degeneração axonal causada pelo acúmulo doprecursor de NADNMN e o efeito antienvelhecimento do NMN.
8. Conclusão
A conversão eficiente de NMN em NAD é fundamental para prevenir a ativação de SARM1 e a neurotoxicidade. SARM1 e NMNAT2 podem ser os fatores de interseção entre a degeneração axonal e a terapia antienvelhecimento.Referência
Loreto, Andrea et al. “NMN: O precursor de NAD na interseção entre degeneração axonal e terapias antienvelhecimento.” Neuroscience research vol. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004BONTAC NMN características e vantagens do produto
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