NR como um Candidato Terapêutico Promissor para a Doença de Alpers
Introdução
Alpersddoença é tanto um distúrbio neurodegenerativo quanto um distúrbio metabólico, que está intimamente ligado à disfunção mitocondrial e a mutações no gene da subunidade catalítica da polimerase gama (POLG). Notavelmente, a suplementação do precursor de NAD,nicotinamida ribosídeo (NR), é evidenciada para melhorar explicitamente os defeitos mitocondriais em organoides corticaisde pacientes comAlpersddoença.
Sobre a doença de Alpers’ doença
A doença de Alpers’ é um distúrbio autossômico recessivo, que é frequentemente acompanhado por perda neuronal cortical, bem como depleção de DNA mitocondrial (mtDNA) e complexo I (CI). A doença ocorre em cerca de 1 em cada 100.000 recém-nascidos. A maioria dos indivíduos com a doença de Alpers’ não apresenta sintomas ao nascimento. O diagnóstico é geralmente estabelecido pela determinação do gene POLG. Uma vez iniciada (geralmente entre o primeiro e o terceiro ano de vida), os pacientes podem apresentar sintomas como encefalopatia progressiva, epilepsia, mioclonia e miastenia gravis. Atualmente, não há método eficaz para curar esta doença.
Estabelecimento do Alpersddoença modelo体外
Células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) são geradas a partir de pacientes com Alpers que carregam as mutações heterozigotas compostas de A467T (c.1399G>A) e P589L (c.1766C>T), seguidas pela diferenciação em organoides corticais e células-tronco neurais (NSCs). As iPSCs de Alpers exibem alterações mitocondriais leves, incluindo um nível elevado de L-lactato e uma depleção de CI. As NSCs de Alpers manifestam depleção profunda de mtDNA e disfunção mitocondrial. Os organoides corticais de Alpers demonstram perda neuronal cortical e acúmulo de astrócitos.
O papel do NR emorganoides corticais de Alpers
O tratamento de longo prazo com NR melhora parcialmentee as alterações neurodegenerativas observadas nos organoides corticais de Alpers. Especificamente, a suplementação de NR neutraliza efetivamente a perda neuronal, o enriquecimento glial e o dano mitocondrial observados em organoides corticais de pacientes comAlpersddoença.
Reversão das vias desreguladas em organoides de pacientes com Alpers após o tratamento com NR
O tratamento com NR compensa a regulação negativa demitocondrial e vias relacionadas à sinaptogênese,bem como a regulação positiva de vias associadas a astrócitos/células gliais e neuroinflamação são obviamente ativadas emorganoides corticais de Alpers.
Conclusão
A reposição de NR para aumentar o nível de NAD pode resgatar defeitos mitocondriais e perda neuronal em organoides corticais derivados de iPSC da doença de Alpers’ com segurança e biodisponibilidade relativamente altas, mostrando grandepromissa como um tercandidatoterapêutico para este distúrbio intratável.
Referência
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, et al. The NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Rescues Mitochondrial Defects and Neuronal Loss in iPSC derived Cortical Organoid of Alpers' Disease. Int J Biol Sci. 2024;20(4):1194-1217. Published 2024 Jan 25. doi:10.7150/ijbs.91624
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