NR como um candidato terapêutico promissor para a doença de Alper
Introdução
Alpers'dIsease é tanto um distúrbio neurodegenerativo e um distúrbio metabólico, que está fortemente ligado à disfunção mitocondrial e mutações na subunidade catalítica do gene da polimerase gama (POLG). Vale destacar a suplementação do precursor da NAD,Ribosídeo de nicotinamida (NR), é evidenciado que ameliora explicitamente defeitos mitocondriais no corticalorganoides de pacientes comAlpers'dIsease.
Sobre Alpers’ Doença
Alpers’ a doença é um distúrbio autossômico recessivo, frequentemente acompanhado de perda neuronal cortical, bem como de esgotamento do DNA mitocondrial (mtDNA) e do complexo I (IC). A doença ocorre em cerca de 1 em cada 100.000 recém-nascidos. A maioria dos indivíduos com Alpers’ A doença não apresenta sintomas ao nascer. O diagnóstico geralmente é estabelecido determinando o gene POLG. Uma vez que o início (geralmente entre o primeiro e o terceiro anos de vida), os pacientes podem apresentar sintomas como encefalopatia progressiva, epilepsia, mioclonia e miastenia gravis. Atualmente, não existe um método eficaz para curar essa doença.
Estabelecimento de Alpers'dIsease ModeloIn vitro
Células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) são geradas a partir de pacientes de Alper portadores das mutações heterozigotas compostas A467T (c.1399G>A) e P589L (c.1766C>T), seguidas pela diferenciação em organoides corticais e células-tronco neurais (NSCs). As iPSCs de Alper apresentam alterações mitocondriais leves, incluindo um nível elevado de L-lactato e depleção do IC. Os CSN de Alper manifestam profunda depleção do mtDNA e disfunção mitocondrial. Os organoides corticais de Alper demonstram perda neuronal cortical e acúmulo de astrócitos.
O papel da NR emOrganoides corticais de Alper
Tratamento a longo prazo com NR melhora parcialmentes as alterações neurodegenerativas observadas nos organoides corticais de Alpers. Especificamente, a suplementação de NR contrabalança efetivamente a perda neuronal, o enriquecimento glial e o dano mitocondrial observados em organoides corticais de pacientes comAlpers'dIsease.
Reversão das vias desreguladas nos organoides dos pacientes de Alper após o tratamento com NR
O tratamento com NR compensa a redução da regulação deMitocôndrias e vias relacionadas à sinaptogênese,bem como a autorregulação de Vias associadas com células de astrócito/glial e neuroinflamação são obviamente ativados emOrganoides corticais de Alper.
Conclusão
O reabastecimento da NR para aumentar o nível de NAD pode resgatar defeitos mitocondriais e perda neuronal no organoide cortical derivado de iPSC de Alpers’ doença, com segurança e biodisponibilidade relativamente altas, mostrando ótimospRomise como um therapeuticcandidate para isso Transtorno intratável.
Referência
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, e outros. O precursor do NAD+ Ribosídeo de nicotinamida resgata defeitos mitocondriais e perda neuronal no organoide cortical derivado de iPSC da Doença de Alpers. Int J Biol Sci. 2024; 20(4):1194-1217. Publicado em 25 de janeiro de 2024. doi:10.7150/ijbs.91624
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