NAD+ Metabolismo e Doenças Cardiovasculares: Mecanismos e Estratégias Terapêuticas
Uma única molécula no corpo humano pode se tornar um fator chave para a saúde do coração? O nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) está rapidamente se tornando um foco importante da pesquisa científica. Como participante central no metabolismo energético, o NAD+ não apenas mantém a elasticidade vascular e a vitalidade do miocárdio, mas também influencia a saúde cardiovascular por meio de múltiplos mecanismos, incluindo a regulação do equilíbrio redox, inflamação, autofagia e função mitocondrial. Em um momento em que as doenças cardiovasculares (DCV) se tornaram uma das principais causas de morte no mundo, a importância do NAD+ está sendo cada vez mais apoiada por evidências científicas.
Figura 1. Metabolismo e estratégias terapêuticas do NAD+ em doenças cardiovasculares
A homeostase do NAD+ é mantida por meio da síntese, consumo e regeneração por meio de múltiplas vias. Esses processos são regulados por enzimas específicas que consomem NAD+, enzimas biossintéticas e reações redox.
A biossíntese de NAD+ em organismos é regulada por três vias principais: aDe novo via de biossíntese, via Preiss–Handler e via de salvamento. A via de salvamento é a principal via, a reciclagem nicotinamida (NAM), um subproduto do consumo de NAD+. Nessa via, a nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT) converte o NAM em mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), que é então convertido em NAD+ pela mononucleotídea nicotinamida adeniltransferase (NMNAT). Órgãos metabolicamente ativos, como o coração, dependem fortemente dessa via. Na via Preiss–Handler, o ácido nicotínico (NA) é convertido em mononucleotídeo ácido nicotínico (NAMN) pelo ácido nicotino fosforibosiltransferase (NAPRT), e posteriormente em NAD+. O fígado e os rins são os principais órgãos que utilizam essa via, enquanto sua contribuição no coração é relativamente limitada. NoDe novo via de síntese, triptofano (Trp), é convertida em ácido quinolínico (QA) via via via quinurenina e, por fim, em NAD+. Esse caminho contribui minimamente para a produção de NAD+ no coração.
O consumo de NAD+ ocorre por meio de reações redox e enzimas dependentes de NAD+:
Figura 2. Vias metabólicas NAD+
Figura 3. A relação entre NAD+ e saúde vascular
O coração é um dos órgãos mais metabólicamente ativos do corpo humano, e a disfunção mitocondrial é uma característica marcante da insuficiência cardíaca. A deficiência de NAD+ agrava o estresse oxidativo por meio dos seguintes mecanismos, causando danos oxidativos endoteliais e promovendo a formação de placas ateroscleróticas:
Depleção de NAD+ mediada por CD38: Durante o envelhecimento ou distúrbios metabólicos, CD38 é altamente expresso em macrófagos e células endoteliais, promovendo a liberação de citocinas pró-inflamatórias (como IL-6 e TNF-α) enquanto suprime os efeitos anti-inflamatórios do SIRT1.
Vias anti-inflamatórias do SIRT1 e do SIRT6: SIRT1 suprime a sinalização inflamatória ao desacetilar o NF-κB, enquanto o SIRT6 regula o metabolismo da glicose e a estabilidade genômica. A disfunção dessas vias acelera a progressão da doença vascular.
Via SIRT1–FOXO: NAD+ ativa o SIRT1 para promover a expressão de genes relacionados à autofagia (como o Atg7), mantendo assim a homeostase das células endoteliais.
Inibição da autofagia induzida por NAM: O excesso de NAM inibe o SIRT1, aumenta a acetilação do Atg7 e bloqueia a formação de autofagossomos.
Figura 4. Terapias de suplementação com NAD+ e seus efeitos sobre as DCV
Figura 1. Metabolismo e estratégias terapêuticas do NAD+ em doenças cardiovasculares
I. Vias Metabólicas NAD+
A homeostase do NAD+ é mantida por meio da síntese, consumo e regeneração por meio de múltiplas vias. Esses processos são regulados por enzimas específicas que consomem NAD+, enzimas biossintéticas e reações redox.
A biossíntese de NAD+ em organismos é regulada por três vias principais: aDe novo via de biossíntese, via Preiss–Handler e via de salvamento. A via de salvamento é a principal via, a reciclagem nicotinamida (NAM), um subproduto do consumo de NAD+. Nessa via, a nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT) converte o NAM em mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), que é então convertido em NAD+ pela mononucleotídea nicotinamida adeniltransferase (NMNAT). Órgãos metabolicamente ativos, como o coração, dependem fortemente dessa via. Na via Preiss–Handler, o ácido nicotínico (NA) é convertido em mononucleotídeo ácido nicotínico (NAMN) pelo ácido nicotino fosforibosiltransferase (NAPRT), e posteriormente em NAD+. O fígado e os rins são os principais órgãos que utilizam essa via, enquanto sua contribuição no coração é relativamente limitada. NoDe novo via de síntese, triptofano (Trp), é convertida em ácido quinolínico (QA) via via via quinurenina e, por fim, em NAD+. Esse caminho contribui minimamente para a produção de NAD+ no coração.
O consumo de NAD+ ocorre por meio de reações redox e enzimas dependentes de NAD+:
Em reações redox, o NAD+ é reduzido a NADH durante a glicólise e a respiração mitocondrial. A razão redox NAD+/NADH afeta diretamente a atividade das vias metabólicas.
O NAD+ serve como co-substrato para várias enzimas, incluindo poli(ADP-ribose) polimerases (PARPs), sirtuínas, CD38/CD157 e SARM1. Essas enzimas utilizam NAD+ para regular diversos processos biológicos. A família das sirtuínas (SIRT1–7) está envolvida na desacetilação e regula a função mitocondrial, as respostas ao estresse e o envelhecimento. Os PARPs consomem grandes quantidades de NAD+ durante o reparo do DNA, e sua superativação pode levar à depleção do NAD+. CD38/CD157 hidrolisam NAD+ para produzir ADP-ribose cíclica (cADPR) e ácido nicotínico fosfato de dinucleotídeo de adenina (NAADP); Sua superexpressão está associada ao envelhecimento e inflamação.
Figura 2. Vias metabólicas NAD+
II. Mecanismos que Ligam a Deficiência de NAD+ à Doença Cardiovascular
O NAD+ desempenha múltiplos papéis na manutenção da saúde vascular. Por um lado, níveis reduzidos de NAD+ prejudicam a função mitocondrial e a autofagia, levando ao acúmulo de mitocôndrias danificadas, células apoptóticas e DNA danificado. Por outro lado, a deficiência de NAD+ aumenta as respostas inflamatórias, o estresse oxidativo e a acetilação de proteínas, reduzindo assim o fluxo sanguíneo e inibindo a migração das células endoteliais e a homeostase lipídica. Juntos, esses fatores agravam ainda mais a prevalência de doenças cardiovasculares (DCV).
Figura 3. A relação entre NAD+ e saúde vascular
1. Estresse Oxidativo e Disfunção Mitocondrial
O coração é um dos órgãos mais metabólicamente ativos do corpo humano, e a disfunção mitocondrial é uma característica marcante da insuficiência cardíaca. A deficiência de NAD+ agrava o estresse oxidativo por meio dos seguintes mecanismos, causando danos oxidativos endoteliais e promovendo a formação de placas ateroscleróticas:
Inibição da atividade do SIRT3: SIRT3 é uma desacetilase dependente de NAD+ de proteínas mitocondriais (como SOD2 e IDH2). A redução da atividade do SIRT3 diminui a capacidade de captura de espécies reativas de oxigênio (ROS).
Desequilíbrio da relação NAD+/NADH: Sob estresse crônico ou lesão isquemia-reperfusão, a função comprometida do complexo mitocondrial I leva ao acúmulo de NADH, inibindo a oxidação dos ácidos graxos e a atividade de piruvato desidrogenase, agravando assim a crise energética.
2. Respostas Inflamatórias
A inflamação crônica de baixo grau é uma base patológica da aterosclerose, hipertensão e doenças relacionadas. O NAD+ regula a inflamação pelos seguintes mecanismos:Depleção de NAD+ mediada por CD38: Durante o envelhecimento ou distúrbios metabólicos, CD38 é altamente expresso em macrófagos e células endoteliais, promovendo a liberação de citocinas pró-inflamatórias (como IL-6 e TNF-α) enquanto suprime os efeitos anti-inflamatórios do SIRT1.
Vias anti-inflamatórias do SIRT1 e do SIRT6: SIRT1 suprime a sinalização inflamatória ao desacetilar o NF-κB, enquanto o SIRT6 regula o metabolismo da glicose e a estabilidade genômica. A disfunção dessas vias acelera a progressão da doença vascular.
3. Autofagia Comprometida
A autofagia é essencial para remover organelas e proteínas danificadas, e sua disfunção está intimamente associada à hipertrofia miocárdica e ao rigidez vascular:Via SIRT1–FOXO: NAD+ ativa o SIRT1 para promover a expressão de genes relacionados à autofagia (como o Atg7), mantendo assim a homeostase das células endoteliais.
Inibição da autofagia induzida por NAM: O excesso de NAM inibe o SIRT1, aumenta a acetilação do Atg7 e bloqueia a formação de autofagossomos.
4. Superativação de PARP e CD38
Em lesões por isquemia-reperfusão ou cardiomiopatia diabética, danos ao DNA e estresse oxidativo levam à ativação excessiva do PARP1, consumindo grandes quantidades de NAD+. Isso suprime a glicólise e a respiração mitocondrial e acelera a morte celular. A superexpressão do CD38 agrava ainda mais a depleção de NAD+, criando um ciclo vicioso.III. Estratégias Terapêuticas para Suplementação com NAD+
Diversas estratégias podem aumentar os níveis de NAD+, incluindo suplementação com precursores de NAD+ e inibição de enzimas consumidoras de NAD+. Estudos sugerem que estratégias combinadas podem gerar melhores resultados cardiovasculares. Na aterosclerose, níveis elevados de NAD+ reduzem a inflamação crônica e o colesterol LDL. O NAD+ também potencializa a função endotelial e a vasodilatação. Na doença arterial coronariana, níveis elevados de NAD+ melhoram a autofagia e a função mitocondrial, ao mesmo tempo em que reduzem a produção de ROS, inflamação e necrose tecidual.
Figura 4. Terapias de suplementação com NAD+ e seus efeitos sobre as DCV
1. Suplementação com Precursores NAD+
Precursores de NAD+ participam direta ou indiretamente da biossíntese de NAD+ por meio de diferentes vias metabólicas e representam a estratégia de intervenção mais amplamente estudada. A suplementação alimentar com precursores de NAD+ — como triptofano, NA, NAM, ribosídeo de nicotinamida (NR) e NMN — aumenta efetivamente os níveis de NAD+ tanto em animais quanto em humanos.2. Inibição de enzimas consumidoras de NAD+
Inibir a ativação excessiva das enzimas consumidoras de NAD+ reduz a depleção desnecessária de NAD+ e é particularmente benéfico em doenças associadas ao estresse oxidativo ou danos ao DNA.
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| Suplemento NAD+ | Duração | Participantes | Tamanho da Amostra | Desfechos | ID do julgamento |
| NMN | 60 dias | Adultos saudáveis entre 40 e 65 anos | 66 | Alterações nos níveis séricos de NAD+/NADH e pressão arterial | NCT04228640 |
| NMN | 28 dias | Voluntários saudáveis de 30 a 60 anos | 20 | Alterações na pressão arterial, frequência cardíaca e lipídios sanguíneos | NCT04862338 |
| NR | 6 semanas | Adultos saudáveis de meia-idade | 30 | Mudanças na pressão arterial | NCT02921659 |
| NR | 6 semanas | Pacientes idosos com hipertensão | 49 | Alterações na pressão arterial sistólica e rigidez arterial | NCT04112043 |
| NR | 3 meses | Pacientes com doença renal crônica moderada a grave | 118 | Alterações na rigidez da aorta e na pressão arterial | NCT04040959 |
| NAM | 48 meses | Mulheres com pré-eclâmpsia de início precoce | 25 | Alterações na pressão arterial média | NCT03419364 |
