SLC25A51 Funciona como um Desacoplador de Redox NAD+/NADH em LMA
Introdução
O membro 51 da família 25 de transportadores de solutos (SLC25A51) é percebido como um transportador de mamíferos, capaz de importar nicotinamida adenina dinucleotídeo oxidada (NAD+) para a matriz mitocondrial. Notavelmente, a regulação positiva do SLC25A51 tem correlação com piores desfechos em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA), uma doença hematológica clinicamente agressiva com taxa de mortalidade superior a 70% dentro dos primeiros 5 anos após o diagnóstico inicial.
A associação entre a taxa de NAD+/NADH e o SLC25A51 em células AML
Tanto o NAD+ (forma oxidada) quanto o NADH (forma reduzida) são coenzimas essenciais para o metabolismo energético celular, e a taxa de NAD+/NADH reflete a atividade metabólica e o estado de saúde, o que tem impacto direto nos ritmos celulares, senescência, carcinogênese e morte.A importação de NAD+ mitocondrial pelo SLC25A51 pode ser um aspecto crítico para sustentar o metabolismo mitocondrial na tumorigênese da LMA. Concretamente, a diminuição da taxa de NAD+/NADH mitocondrial e a perda específica de ubiquinol reduzido são observadas após a depleção do SLC25A51 em células AML U937.
SLC25A51 como um desacoplador redox de NAD+/NADH na LMA
O SLC25A51 funciona como um desacoplador redox de NAD+/NADH na tumorigênese da LMA para sustentar um ciclo TCA oxidativo e promover a glutaminólise. A depleção do SLC25A51 resulta em maior uso de fontes de carbono não glutamina para sustentar o ciclo TCA, como determinado pelo aumento das proporções de intermediários do TCA não marcados. O SLC25A51 é necessário para uma glutaminólise robusta. No contexto da depleção do SLC25A51, as células AML são forçadas a depender mais da glutamina para a síntese de aspartato.
Atenuação da LMA pela depleção do SLC25A51 e 5-azacitidina
A perda do SLC25A51 leva a uma redistribuição subcelular do NAD+ nas células AML para limitar a proliferação. A combinação da depleção do SLC25A51 com 5-azacitidina é muito eficaz em reprimir a viabilidade das células AML e prolongar o tempo de sobrevivência dos camundongos.
Conclusão
O SLC25A51 pode manter a fosforilação oxidativa mitocondrial e impulsionar a proliferação de células AML ao regular a taxa de NAD+/NADH nas mitocôndrias, com eficácia promissora no tratamento da AML, especialmente em combinação com 5-azacitidina.
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