SLC25A51 Funciona como um Desacoplador Redox NAD+/NADH em AML
Introdução
A família 25 de transportadores de solutos (SLC25A51) é percebida como um transportador mamífero, capaz de importar dinucleotídeo oxidado de nicotinamida adenina (NAD+) para a matriz mitocondrial. Notavelmente, a regulação para cima da SLC25A51 tem correlação com desfechos mais baixos em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA), uma doença hematológica clinicamente agressiva com taxa de mortalidade superior a 70% nos primeiros 5 anos após o diagnóstico inicial.
A associação entre a razão NAD+/NADH e SLC25A51 em células de LMA
Tanto o NAD+ (forma oxidativa) quanto o NADH (forma reduzida) são coenzimas essenciais para o metabolismo energético celular, e a proporção de NAD+/NADH reflete a atividade metabólica e o estado de saúde, o que impacta diretamente os ritmos celulares, senescência, carcinogênese e a morte. Importar NAD+ mitocondrial por SLC25A51 pode ser um aspecto crítico que apoia o metabolismo mitocondrial na tumorigênese da LMA. Concretamente, a diminuição da relação NAD+/NADH mitocondrial e a perda específica de ubiquinol reduzido é observada após a diminuição da SLC25A51 nas células de LMA U937.
SLC25A51 como desacoplador redox NAD+/NADH em AML
SLC25A51 funciona como um desacoplador redox NAD+/NADH na tumorigênese da LMA para sustentar um ciclo oxidativo de TCA e promovem a glutaminolise. A diminuição da SLC25A51 resulta no aumento do uso de fontes de carbono não glutaminas para apoiar o ciclo da TCA, como determinado pelo aumento das proporções de intermediários TCA não rotulados. SLC25A51 é necessária para a glutaminolise robusta. No contexto da SLC25A51 de esgotamento, as células de LMA são forçadas a depender mais da glutamina para a síntese de aspartato.
Alívio da LMA por SLC25A51 de esgotamento e 5-azacidina
A perda de SLC25A51 leva a uma redistribuição subcelular de NAD+ nas células AML para limitar a proliferação. A combinação de depleção SLC25A51 e 5-azacitidina é muito eficaz na repressão da viabilidade das células de LMA e no prolongamento do tempo de sobrevivência dos camundongos.
Conclusão
SLC25A51 podem manter a fosforilação oxidativa mitocondrial e impulsionar a proliferação de células de LMA ao regular a razão NAD+/NADH nas mitocôndrias, com eficácia promissora no tratamento da LMA, especialmente em combinação com 5-azacitidina.
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