A coenzima NAD + pode aumentar a imunidade tumoral! Comentário de especialista da Academia Chinesa de Ciências

Em 10 de agosto de 2021, pesquisadores da Universidade de Ciência e Tecnologia de Xangai publicaram um artigo intitulado nad+ supplement potentia a função de morte tumoral resgatando transcrição deMPT mediada por TUBBY defeituoso em células T infiltradas em tumores em Cell Reports, revelando que o NAD+ em suplemento durante a terapia CAR-T e terapia inibidora de ponto de verificação imunológico, pode melhorar a atividade anti-tumor de T.

Atualmente, o precursor suplementar do NAD+, como produto nutricional, foi verificado para a segurança do consumo humano. Esta conquista fornece um novo método simples e viável para melhorar a atividade anti-tumor das células T.

Imunoterápicos de câncer, incluindo a transferência adotiva de linfócitos infiltrados em tumores naturais (TILs) e células T geneticamente modificadas, bem como o uso de bloqueio de ponto de verificação imune (ICB) para aumentar a função das células T, surgiram como abordagens promissoras para alcançar respostas clínicas duráveis de cânceres refratários de tratamento (Lee et al., 2015; Rosenberg e Restifo, 2015; Sharma e Allison, 2015). Embora os imunoterápicos tenham sido utilizados com sucesso na clínica, o número de pacientes beneficiados por eles ainda é limitado (Fradet et al., 2019; Newick et al., 2017). A imunossupressão relacionada ao tumor (TME) emergiu como a principal razão para baixa e/ou nenhuma resposta a ambas as imunoterapias (Ninomiya et al., 2015; Schoenfeld e Hellmann, 2020). Portanto, os esforços para investigar e superar as limitações relacionadas ao TME nas terapias imunológicas são de grande urgência.

O fato de que as células imunes e as células cancerígenas compartilham muitas vias metabólicas fundamentais implica uma competição irreconciliável por nutrientes em TME (Andrejeva e Rathmell, 2017; Chang et al., 2015). Durante a proliferação descontrolada, as células cancerígenas sequestram caminhos alternativos para uma geração metabólito mais rápida (Vander Heiden et al., 2009). Como consequência, o esgotamento de nutrientes, a hipóxia, a acidez e a geração de metabólitos que podem ser tóxicos no TME podem dificultar a imunoterapia bem sucedida (Weinberg et al., 2010). De fato, os TILs frequentemente experimentam estresse mitocondrial dentro de tumores em crescimento e ficam exaustos (Scharping et al., 2016). Curiosamente, vários estudos também indicam que mudanças metabólicas no TME poderiam reformar a diferenciação celular T e a atividade funcional (Bailis et al., 2019; Chang et al., 2013; Peng et al., 2016). Todas essas evidências nos inspiraram a supor que a reprogramação metabólica em células T poderia resgatá-las de um ambiente metabólico estressado, revigorando assim sua atividade anti-tumor (Buck et al., 2016; Zhang et al., 2017).

Neste estudo atual, ao integrar telas genéticas e químicas, identificamos que o NAMPT, um gene-chave envolvido na biossíntese NAD+, foi essencial para a ativação de células T. A inibição do NAMPT levou ao declínio robusto do NAD+ nas células T, interrompendo assim a regulação da glicolise e a função mitocondrial, bloqueando a síntese ATP e amortecendo a cascata de sinalização a jusante do receptor de células T (TCR). Baseando-se na observação de que os TILs têm níveis de expressão nad+ e NAMPT relativamente mais baixos do que as células T de células mononucleares periféricas (PBMCs) em pacientes com câncer de ovário, realizamos o rastreamento genético em células T e identificamos que Tubby (TUB) é um fator de transcrição para naMPT. Finalmente, aplicamos esse conhecimento básico na clínica (pré) e mostramos evidências muito fortes de que a suplementação com NAD+ melhora drasticamente a atividade de matança anti-tumor, tanto na terapia de células CAR-T transferidas adotivamente quanto na terapia de bloqueio de ponto de verificação imunológica, indicando seu potencial promissor para direcionar o metabolismo NAD+ para melhor tratar os cânceres.

1.NAD+ regula a ativação de células T afetando o metabolismo energético

Após a estimulação do antígeno, as células T passam por reprogramação metabólica, desde a oxidação mitocondrial até a glicólise como a principal fonte de ATP. Mantendo funções mitocondriais suficientes para suportar funções de proliferação celular e efeitos. Dado que o NAD+ é a principal coenzima para redox, os pesquisadores verificaram o efeito do NAD+ no nível do metabolismo nas células T através de experimentos como espectrometria de massa metabólica e rotulagem de isótopos. Os resultados de experimentos in vitro mostram que a deficiência de NAD+ reduzirá significativamente o nível de glicólise, ciclo TCA e metabolismo da cadeia de transporte de elétrons em células T. Através do experimento de reposição da ATP, os pesquisadores descobriram que a falta de NAD+ inibe principalmente a produção de ATP em células T, reduzindo assim o nível de ativação celular T.

2.A via de síntese de salvamento NAD+ regulada pelo NAMPT é essencial para a ativação de células T

O processo de reprogramação metabólica regula a ativação e diferenciação das células imunes. Direcionar o metabolismo celular T oferece uma oportunidade de modular a resposta imune de forma celular. As células imunes no microambiente tumoral, seu próprio nível metabólico também serão afetados correspondentemente. Os pesquisadores deste artigo descobriram o importante papel do NAMPT na ativação de células T através de rastreamento sgRNA em todo o genoma e experimentos de triagem de pequenas moléculas relacionadas ao metabolismo. Nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) é uma coenzima para reações redox e pode ser sintetizada através da via de salvamento, caminho de nova síntese e via Preiss-Handler. A enzima metabólica NAMPT está envolvida principalmente na via de síntese de salvamento NAD+. A análise das amostras de tumores clínicos constatou que, nas células T infiltradas em tumores, seus níveis de NAD+ e níveis de NAMPT eram menores do que outras células T. Pesquisadores especulam que os níveis de NAD+ podem ser um dos fatores que afetam a atividade anti-tumor das células T infiltradas em tumores.

3.Suplementar NAD+ para melhorar a atividade anti-tumor das células T

A imunoterapia tem sido pesquisa exploratória no tratamento do câncer, mas o principal problema é a melhor estratégia de tratamento e a eficácia da imunoterapia na população em geral. Os pesquisadores querem estudar se melhorar a capacidade de ativação das células T, suplementando os níveis DE NAD+ pode aumentar o efeito da imunoterapia baseada em células T. Ao mesmo tempo, no modelo de terapia CAR-T anti-CD19 e modelo de terapia inibidora de ponto de verificação imunológica anti-PD-1, verificou-se que a suplementação de NAD+ aumentou significativamente o efeito de morte tumoral das células T. Os pesquisadores descobriram que, no modelo de tratamento CAR-T anti-CD19, quase todos os camundongos do grupo de tratamento CAR-T complementados com NAD+ obtiveram liberação do tumor, enquanto o grupo de tratamento CAR-T sem NAD+ suplementou apenas cerca de 20 % dos camundongos que obtiveram liberação do tumor. Consistente com isso, no modelo de tratamento inibidor de ponto de verificação imunológica anti-PD-1, os tumores B16F10 são relativamente tolerantes ao tratamento anti-PD-1, e o efeito inibidor não é significativo. No entanto, o crescimento dos tumores B16F10 no grupo de tratamento anti-PD-1 e NAD+ pode ser significativamente inibido. Com base nisso, a suplementação NAD+ pode aumentar o efeito anti-tumor da imunoterapia baseada em células T.

4.Como complementar o NAD+

A molécula NAD+ é grande e não pode ser diretamente absorvida e utilizada pelo corpo humano. O NAD+ ingerido diretamente oralmente é principalmente hidrolisado por células fronteiriças de escova no intestino delgado. Em termos de pensamento, há de fato outra maneira de complementar o NAD+, que é encontrar uma maneira de complementar uma determinada substância para que ela possa sintetizar o NAD+ de forma autônoma no corpo humano. Existem três maneiras de sintetizar o NAD+ no corpo humano: caminho Preiss-Handler, caminho de nova síntese e caminho de síntese de salvamento. Embora as três maneiras possam sintetizar o NAD+, há também uma distinção primária e secundária. Entre elas, o NAD+ produzido pelas duas primeiras vias sintéticas representa apenas cerca de 15% do total de NAD+humano, e os 85% restantes são alcançados através do caminho da síntese corretiva. Em outras palavras, o caminho de síntese de salvamento é a chave para o corpo humano para complementar o NAD+.

Entre os precursores do NAD+, nicotinamida (NAM), NMN e nicotinamida ribose (NR) sintetizam o NAD+ através de uma via de síntese de salvamento, de modo que essas três substâncias se tornaram a escolha do corpo para suplementar o NAD+.

Embora a NR em si não tenha efeitos colaterais, no processo de síntese naD+, a maior parte não é diretamente convertida em NMN, mas precisa ser digerida em NAM primeiro, e depois participar da síntese da NMN, que ainda não pode escapar da limitação das enzimas limitantes à taxa. Portanto, a capacidade de complementar o NAD+ através da administração oral de NR também é limitada.

Como precursor da suplementação de NAD+, a NMN não apenas ignora a restrição de enzimas limitantes de taxa, mas também é absorvida muito rapidamente no corpo e pode ser diretamente convertida em NAD+. Portanto, pode ser usado como um método direto, rápido e eficaz para complementar o NAD+.

Avaliações de especialistas:

Xu Chenqi (Centro de Excelência e Inovação em Ciências Moleculares, Academia Chinesa de Ciências, Especialista em Pesquisa em Imunologia)

O tratamento do câncer é um problema no mundo. O desenvolvimento da imunoterapia comificou as limitações do tratamento tradicional do câncer e ampliou os métodos de tratamento dos médicos. A imunoterapia contra o câncer pode ser dividida em terapia de bloqueio de ponto de verificação imunológica, terapia de células T projetada, vacina tumoral, etc. Esses métodos de tratamento têm desempenhado um certo papel no tratamento clínico do câncer. Ao mesmo tempo, isso também faz com que o foco atual da pesquisa de imunoterapia sobre como aumentar ainda mais o efeito da imunoterapia e expandir os beneficiários da imunoterapia.